嘴唇上长疱疹主要是由单纯疱疹病毒感染引起的，尤其是单纯疱疹病毒Ⅰ型。这种病毒具有一定的传染性，一旦人体抵抗力下降时就容易发作，比如约有60% - 90%的成人都曾感染过单纯疱疹病毒。
病毒感染引发
直接接触传播：单纯疱疹病毒可通过直接接触患者的病变部位或者被污染的物品传播。比如与长疱疹的人亲吻、共用餐具等，都有可能感染病毒。当病毒侵入人体后，会在局部黏膜或皮肤细胞内繁殖，引发炎症反应，进而导致疱疹出现。自身免疫力下降诱因：当人体处于疲劳状态、患有某些发热性疾病、月经前后或者长期熬夜等情况时，身体的免疫力会降低，此时潜伏在体内的单纯疱疹病毒就容易被激活，从而引发嘴唇长疱疹。例如，长期熬夜的人比作息规律的人更容易因为免疫力下降而患上口唇疱疹。
环境因素影响
气候因素：在气候比较干燥、寒冷或者炎热潮湿的环境中，人体皮肤黏膜的抵抗力会相对减弱，这也为单纯疱疹病毒的活跃创造了条件。比如在冬季，天气寒冷且空气干燥，嘴唇容易干裂，这时候就更易感染单纯疱疹病毒而长疱疹。紫外线照射：过度的紫外线照射也可能诱发嘴唇长疱疹。长时间在阳光下暴晒，会损伤皮肤的屏障功能，使得单纯疱疹病毒更容易侵入，尤其是本身有过单纯疱疹病毒感染史的人，在紫外线照射后更易复发。
局部刺激相关
物理刺激：经常舔嘴唇、用手撕扯嘴唇上的皮屑等不良习惯，会对嘴唇局部造成物理刺激，破坏嘴唇皮肤和黏膜的完整性，使得单纯疱疹病毒有可乘之机，增加长疱疹的风险。比如频繁舔嘴唇的人，嘴唇始终处于湿润又很快变干的状态，容易引发炎症，进而导致疱疹出现。化学刺激：使用不合适的唇膏、口红等化妆品，其中的某些化学成分可能会刺激嘴唇，引起过敏或炎症反应，降低嘴唇的抵抗力，从而促使单纯疱疹病毒感染发病。例如，对某些唇膏中的香料过敏的人，使用后可能会出现嘴唇长疱疹的情况。