直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约70% - 90%的直肠癌与环境因素和遗传因素有关。
遗传因素相关
家族遗传易感性： 如果家族中有亲属患有直肠癌，那么个体患直肠癌的风险会增加。例如，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，患者在年轻时就可能发病。基因突变影响： 一些特定的基因突变也与直肠癌的发生密切相关，如APC基因（腺瘤性息肉病基因）突变，会使肠道上皮细胞异常增殖，逐渐发展为直肠癌。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，以及膳食纤维摄入不足，会增加直肠癌的发病风险。因为高脂肪饮食会导致胆汁酸分泌增多，在肠道细菌作用下转化为致癌物质；而膳食纤维不足会使肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触时间增加。过度饮酒： 长期大量饮酒会损伤肠道黏膜，影响肠道正常的代谢和免疫功能，从而增加直肠癌的发生几率。有研究表明，长期饮酒者患直肠癌的风险比不饮酒者高出一定比例。
肠道疾病相关
直肠慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜反复受损、修复，容易发生异型增生，进而发展为直肠癌。这种炎症性肠病患者患直肠癌的风险比正常人群高10 - 20倍。大肠腺瘤： 大肠腺瘤是直肠癌的癌前病变。尤其是绒毛状腺瘤和直径大于2厘米的腺瘤，癌变几率较高。如果不及时治疗，腺瘤会逐渐恶变形成直肠癌。