类风湿关节炎的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。一般认为，遗传因素在其中起到一定作用，据统计，约60%的类风湿关节炎患者有家族遗传倾向。
遗传因素影响
基因关联： 人类白细胞抗原（HLA） - DR4等基因与类风湿关节炎的发病密切相关。携带这些基因的人群，患类风湿关节炎的风险比不携带的人群要高。比如有家族中多人患病的情况，就提示遗传因素的影响。遗传易感性： 遗传易感性并非绝对会发病，而是使个体更容易受到环境等其他因素的触发而患病。
环境因素作用
感染因素： 某些病原体感染可能诱发类风湿关节炎。例如，EB病毒、支原体、衣原体等感染可能与类风湿关节炎的发病有关。有研究发现，在类风湿关节炎患者的关节滑膜中曾发现过EB病毒的相关成分。吸烟因素： 吸烟是类风湿关节炎的一个重要环境危险因素。吸烟者患类风湿关节炎的风险比不吸烟者高2 - 3倍。吸烟产生的有害物质会影响免疫系统，导致免疫紊乱，增加患病几率。
免疫因素异常
免疫系统失调： 类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病，免疫系统会错误地攻击自身的关节组织。正常情况下，免疫系统能识别和清除外来病原体，但在类风湿关节炎患者体内，免疫系统中的T细胞、B细胞等异常活化，产生大量的炎症因子，如肿瘤坏死因子 - α、白细胞介素 - 6等，这些炎症因子会导致关节滑膜炎症、增生，进而破坏关节软骨和骨组织，引起关节疼痛、肿胀、畸形等一系列症状。自身抗体参与： 体内会产生一些自身抗体，如类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）等。其中抗CCP抗体对类风湿关节炎的诊断具有较高的特异性，在早期类风湿关节炎患者中就可能出现阳性，而且该抗体阳性的患者往往病情进展相对更快，关节破坏更明显。