咖啡斑主要是由遗传因素引起的，约70%的咖啡斑患者有家族遗传倾向。比如，若父母一方有咖啡斑，子女患咖啡斑的概率会比常人高一些。
遗传因素导致
基因遗传作用：咖啡斑是一种常染色体显性遗传性皮肤病，相关基因发生突变等情况会导致皮肤中黑色素细胞分泌异常，使得局部皮肤出现色素沉着形成咖啡斑。研究发现，若家族中有咖啡斑患者，其直系亲属患咖啡斑的风险比无家族史人群高约数倍。遗传特征表现：这种遗传不是百分百一定会发病，但有家族遗传背景的人相对更容易出现咖啡斑。
神经纤维瘤病相关
伴随神经纤维瘤病：部分咖啡斑可能是神经纤维瘤病的一种外在表现。神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传病，当患有神经纤维瘤病时，患者皮肤会出现多个咖啡斑，一般数量会比较多，比如6个或更多直径大于1.5厘米的咖啡斑。同时还可能伴有神经系统症状、皮肤纤维瘤等其他表现。相关症状监测：如果发现身上咖啡斑数量较多且有逐渐增多的趋势，同时伴有视力障碍、学习困难等情况，要警惕神经纤维瘤病的可能，需及时就医检查。
其他可能因素
胚胎发育过程异常：在胚胎发育早期，某些因素干扰了黑色素细胞的正常分化和分布，也可能导致咖啡斑的形成。不过这种情况相对遗传因素来说，所占比例相对较小。比如孕妇在孕期接触某些不良物质，虽然不是直接导致，但从间接角度可能会对胚胎发育产生影响，增加胎儿出现咖啡斑的风险，但这种情况比较少见。环境因素的微弱影响：虽然环境因素不是咖啡斑的主要诱因，但长期暴露在紫外线等环境因素下，可能会使已有的咖啡斑颜色加深、面积扩大。不过一般来说，环境因素导致单纯咖啡斑的情况较少，更多是在遗传基础上可能产生一定影响。