直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究表明，大约85%的直肠癌是由腺瘤性息肉恶变而来，同时遗传因素、生活方式等也与之相关。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 约10%的直肠癌患者具有遗传背景。比如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，携带相关基因突变的人群，患直肠癌的风险比普通人高出很多。有家族成员患直肠癌且明确是林奇综合征相关的，家族中其他成员在40岁左右就可能需要开始进行结肠镜筛查，比普通人群要提前10 - 15年。基因突变影响： 一些特定的基因突变会增加患直肠癌的几率。例如APC基因（腺瘤性息肉病基因）突变，这种突变会使肠道上皮细胞容易发生异常增殖，进而发展为腺瘤，最终可能恶变成为直肠癌。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是重要诱因。高脂肪饮食会使肠道内胆汁酸分泌增多，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触时间增加。有研究显示，每日脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患直肠癌的风险比脂肪摄入量低于20%的人群高约2倍。缺乏运动： 运动量少的人患直肠癌的风险更高。运动可以促进肠道蠕动，有助于粪便排出，减少有害物质在肠道内的停留时间。长期久坐不动的人，肠道蠕动功能相对较弱，肠道内的代谢废物更容易堆积，增加直肠癌的发病风险。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等。
肠道疾病因素
慢性肠道炎症： 如溃疡性结肠炎，患者患直肠癌的风险比正常人高10 - 20倍。溃疡性结肠炎病程超过10年的患者，直肠癌的年发生率约为1%，病程超过20年的患者，发生率可达到10%左右。炎症长期刺激肠道黏膜，导致黏膜不断修复，在修复过程中容易发生基因突变，从而引发癌变。肠道息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不及时处理，随着时间推移很可能发生恶变。直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变率可高达50%以上。所以一旦发现肠道腺瘤性息肉，应及时进行内镜下切除等处理。