直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，大约85%的直肠癌与遗传因素、环境因素和生活方式等有关。
一、遗传因素相关
家族遗传综合征： 如家族性腺瘤性息肉病（FAP），这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者肠道内会大量长出腺瘤性息肉，如果不及时治疗，一般在40岁左右很可能发展为直肠癌。据统计，有FAP家族史的人群患直肠癌的风险比普通人高很多。另外，林奇综合征也是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，携带林奇综合征相关基因突变的人群患结直肠癌（包括直肠癌）的风险显著增加。
二、环境与生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、高蛋白饮食是直肠癌的高危因素。比如，经常大量摄入红肉（如牛肉、猪肉）和加工肉类，会使肠道内的胆汁酸和中性固醇浓度升高，这些物质可能会诱发肠道黏膜的癌变。另外，膳食纤维摄入不足也容易引发直肠癌，膳食纤维能促进肠道蠕动，帮助排出肠道内的致癌物质，若膳食纤维摄入少，肠道蠕动减缓，致癌物质就容易在肠道内积聚。缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动功能会减弱，身体的新陈代谢也会变慢，这会增加直肠癌的发病几率。有研究表明，相比每周运动时间少于1小时的人，每周运动时间在5小时以上的人患直肠癌的风险可降低约30%。
三、肠道慢性疾病影响
溃疡性结肠炎： 这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长的溃疡性结肠炎患者，发生直肠癌的风险比正常人高。一般病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患直肠癌的几率会明显增加，而且患病时间越长，风险越高。炎症长期刺激肠道黏膜，会导致肠道黏膜反复损伤和修复，在这个过程中容易发生基因突变，从而引发癌变。直肠腺瘤： 直肠腺瘤属于良性肿瘤，但它是直肠癌的癌前病变。如果直肠腺瘤不及时治疗，随着时间推移，有很大可能会恶变成为直肠癌。尤其是直径大于2厘米的直肠腺瘤，癌变的可能性更高。