胃穿孔主要是由胃溃疡、外伤等因素引起的。约有80%~90%的胃穿孔是因胃溃疡没有得到及时治疗，溃疡不断加深，穿透胃或十二指肠壁所致。
胃溃疡未规范治疗
溃疡不断侵蚀： 胃溃疡患者如果没有积极治疗，胃黏膜的损伤会持续加重，胃酸和胃蛋白酶会不断侵蚀胃壁组织。随着时间推移，溃疡会逐渐穿透胃的肌层、浆膜层，最终导致胃穿孔。比如一些慢性胃溃疡患者，病程长达数年甚至十几年，却没有规律服药治疗，就容易引发胃穿孔。胃酸的破坏作用： 胃内的胃酸pH值很低，酸性很强，正常情况下胃黏膜有保护机制，但胃溃疡时胃黏膜屏障受损，胃酸就会进一步破坏胃壁组织，使得溃疡越来越深，增加胃穿孔的发生风险。
外伤因素
腹部受到暴力撞击： 当腹部受到剧烈的撞击，如车祸、高处坠落等，腹部脏器可能会受到损伤，胃也可能因此出现穿孔。例如在交通事故中，腹部被方向盘等硬物撞击，就有可能导致胃穿孔。医源性外伤： 在一些医疗操作中，也可能出现胃穿孔的情况，比如胃镜检查时，如果操作不当，可能会导致胃壁穿孔，但这种情况相对较少见，不过也是胃穿孔的一个诱因。
其他因素
长期大量饮酒： 酒精会刺激胃黏膜，导致胃黏膜充血、水肿、糜烂，长期大量饮酒会使胃黏膜的防御功能下降，容易引发胃溃疡，进而增加胃穿孔的可能性。有研究表明，长期酗酒者患胃溃疡并发生胃穿孔的概率比不饮酒者高很多。服用非甾体抗炎药： 像阿司匹林等非甾体抗炎药，会抑制体内前列腺素的合成，而前列腺素对胃黏膜有保护作用，长期或大量服用这类药物会损伤胃黏膜，导致溃疡形成，最终可能引发胃穿孔。一些患有类风湿关节炎等疾病需要长期服用此类药物的患者，就需要密切关注胃的情况，预防胃穿孔的发生。