肝内胆管结石的形成与多种因素相关。目前认为可能与胆道感染、胆汁淤积、胆道寄生虫感染等因素有关。比如，胆道蛔虫病是导致肝内胆管结石的一个重要原因，当蛔虫残体或虫卵留在胆道内时，就可能成为核心，促使胆红素钙等沉积形成结石。
病因相关因素
胆道感染： 细菌、寄生虫等病原体在胆道内滋生繁殖，会改变胆汁的成分和性状，影响胆汁的正常排泄与代谢，增加结石形成风险。比如长期存在胆道炎症，胆汁中的黏液物质等增多，易促进结石形成。胆汁淤积： 各种原因导致胆汁排出不畅，胆汁中的胆色素、胆固醇等成分浓度相对升高，就容易析出形成结石。像胆道狭窄、胆道畸形等情况都可能引发胆汁淤积。
与寄生虫的关联
蛔虫感染： 如前面所说，蛔虫进入胆道后，其残体或虫卵作为异物，会成为结石核心。当人体感染蛔虫后，如果没有得到及时有效的治疗，就可能增加肝内胆管结石发生几率。比如曾经有研究发现，有胆道蛔虫病史的人群，肝内胆管结石发生率相对较高。华支睾吸虫感染： 华支睾吸虫寄生在胆道内，也会影响胆汁的流动和成分，导致胆汁理化性质改变，进而促进结石形成。在一些华支睾吸虫病流行地区，肝内胆管结石的发病率也相对较高。
其他相关因素
遗传因素： 部分肝内胆管结石患者可能存在一定的遗传易感性，家族中有相关病史的人群，相对更易患上肝内胆管结石。不过具体的遗传机制还在进一步研究中。饮食因素： 长期高脂肪、高胆固醇饮食，会使胆汁中胆固醇含量升高，增加结石形成可能性。比如经常大量摄入油炸食品、动物内脏等，就可能对胆道内环境产生不利影响，增加肝内胆管结石风险。