抑郁症起病原因较为复杂，目前认为遗传因素占比较大，约30%~40%的抑郁症患者有家族遗传史，如果家族中有抑郁症患者，其亲属患病风险比普通人群高10~30倍。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 研究发现，如果一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）中有抑郁症患者，那么个体患抑郁症的概率会显著增加。比如，父母一方患有抑郁症，子女患病风险约为12%~25%；父母双方都患病，子女患病风险可高达50%~75%。基因易感性： 某些特定基因的突变或变异会影响神经递质的代谢、信号传导等，从而增加抑郁症的发病风险。例如，5-羟色胺转运体基因（5-HTTLPR）的短等位基因携带者，在遭遇重大生活事件时，更易发生抑郁症。
生物学因素方面
神经递质失衡： 大脑中的神经递质如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等对情绪调节起着关键作用。当这些神经递质出现失衡时，就可能引发抑郁症。比如，5-羟色胺水平降低被认为与抑郁症的发生密切相关，它会影响人的情绪、睡眠、食欲等多个方面。研究表明，抑郁症患者脑内5-羟色胺转运体功能下降，导致突触间隙中5-羟色胺含量减少。大脑结构和功能异常： 抑郁症患者的大脑某些区域结构和功能会发生改变。例如，海马体是与记忆、情绪调节相关的脑区，抑郁症患者的海马体往往会出现体积缩小的情况，这会影响其记忆功能和情绪调控能力；前额叶皮质也是与情绪、认知等相关的重要脑区，抑郁症患者前额叶皮质的活动可能存在异常，导致其情绪调节和决策等功能出现障碍。
心理社会因素方面
重大生活事件： 经历重大的负性生活事件是引发抑郁症的重要诱因。比如，亲人离世、失恋、失业、严重的自然灾害等。据统计，约70%的抑郁症患者在发病前有过明显的负性生活事件经历。例如，一位女性在经历了长期的婚姻破裂和失业双重打击后，出现了情绪低落、兴趣减退、自卑自责等抑郁症状。长期慢性压力： 长期处于慢性压力状态下也容易引发抑郁症。比如，长期工作压力过大、学习压力过重、人际关系长期紧张等。像一些从事高强度工作的白领，长期面临工作任务繁重、加班频繁等情况，长期的慢性压力会使他们的身心处于高度紧张状态，逐渐出现抑郁情绪，若不及时调节，可能发展为抑郁症。人格因素： 某些人格特质的人更容易患抑郁症。比如，性格内向、孤僻、敏感、多疑、情绪不稳定、过分追求完美等人格特点的人，面对生活中的压力和挫折时，更难有效地应对，容易陷入消极情绪中，从而增加患抑郁症的风险。例如，一个性格过分追求完美的人，在工作中对自己要求极高，一旦没有达到预期目标，就会产生强烈的挫败感，长期积累可能引发抑郁。