类风湿关节炎的病因目前尚未完全明确，一般认为是遗传、环境等多种因素综合作用的结果。研究显示，约60%~70%的类风湿关节炎患者有遗传易感性，携带某些特定基因的人群患病风险更高。
遗传因素方面
基因携带影响：人类白细胞抗原（HLA） - DR4等基因与类风湿关节炎的发病密切相关。如果家族中有类风湿关节炎患者，那么其他家庭成员携带相关易感基因的概率会增加。比如，有研究发现，在有类风湿关节炎家族史的人群中，其亲属患类风湿关节炎的风险比普通人群高2~10倍。遗传易感性传递：这种遗传易感性不是绝对会发病，而是使个体更容易受到环境等其他因素的刺激而诱发疾病。
环境因素方面
感染因素：某些病原体感染可能触发类风湿关节炎。比如，EB病毒、支原体、细菌等感染都可能与类风湿关节炎的发病有关。有研究表明，EB病毒感染后可能会改变人体的免疫反应，导致免疫系统错误地攻击自身组织，从而引发类风湿关节炎。吸烟因素：吸烟是类风湿关节炎的一个重要环境危险因素。吸烟者患类风湿关节炎的风险比不吸烟者高1.5~3倍。香烟中的尼古丁等成分会影响免疫系统，导致免疫调节失衡，增加患病几率。
免疫系统异常方面
自身免疫反应：类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病，正常情况下，免疫系统会识别和清除外来病原体，但在自身免疫异常时，免疫系统会错误地攻击自身的关节滑膜等组织。免疫系统中的T细胞、B细胞等免疫细胞功能出现紊乱，导致炎症因子如肿瘤坏死因子 - α、白细胞介素 - 6等大量释放，这些炎症因子会引起关节滑膜的炎症反应，出现关节肿胀、疼痛、畸形等一系列症状。免疫复合物沉积：自身抗体与抗原结合形成免疫复合物，这些免疫复合物会沉积在关节等部位，进一步加重炎症反应，促使类风湿关节炎病情进展。例如，类风湿因子就是一种常见的自身抗体，在很多类风湿关节炎患者体内可以检测到高水平的类风湿因子，它与相应抗原形成的免疫复合物会在关节内沉积，引发炎症损伤。