类风湿关节炎的病因目前尚未完全明确，一般认为是遗传、环境等多种因素综合作用的结果。据研究，遗传因素在类风湿关节炎发病中占比较大，约50%~60%的患者有遗传背景。
遗传因素影响
基因关联： 人类白细胞抗原（HLA） - DR4等基因与类风湿关节炎的发病密切相关。携带这些基因的人群患类风湿关节炎的风险比不携带的人群高。例如，有家族史的人群中，类风湿关节炎的发病率比无家族史人群高出2~10倍左右。遗传易感性传递： 遗传因素不是直接导致发病，而是使个体具有易感性，在环境等其他因素触发下才会发病。
环境因素作用
感染因素： 某些病原体感染可能诱发类风湿关节炎。比如，EB病毒、支原体等感染可能与类风湿关节炎的发病有关。有研究发现，在类风湿关节炎患者体内，可检测到针对这些病原体的抗体，说明病原体感染可能通过免疫反应引发关节的炎症损伤。吸烟因素： 吸烟是类风湿关节炎的一个重要环境危险因素。吸烟者患类风湿关节炎的风险比不吸烟者高1.5~3倍。吸烟产生的烟雾中的有害物质会影响免疫系统，导致免疫失衡，增加关节炎症发生的几率。
免疫因素参与
免疫系统异常激活： 类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病，免疫系统错误地攻击自身关节组织。正常情况下，免疫系统能识别和清除外来病原体等异物，但在类风湿关节炎患者体内，免疫系统中的T细胞、B细胞等异常活化，产生大量的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子 - α、白细胞介素 - 6等，这些炎性细胞因子会导致关节滑膜炎症、增生，进而破坏关节软骨和骨组织，出现关节疼痛、肿胀、畸形等症状。自身抗体产生： 患者体内会产生一些自身抗体，如类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）等。其中，抗CCP抗体对类风湿关节炎的诊断特异性较高，在早期类风湿关节炎患者中就可能出现阳性，而且该抗体阳性的患者往往病情进展较快，关节破坏更严重。