强直性脊柱炎的发病原因目前尚未完全明确，但与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素比较关键，据研究，约90%的患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），比普通人群HLA - B27阳性率高很多。
遗传因素影响
基因携带相关： 遗传因素在强直性脊柱炎发病中占重要地位。如果家族中有强直性脊柱炎患者，其亲属携带HLA - B27基因的概率会明显增加。比如有家族史的人群，HLA - B27阳性率比无家族史人群高很多。一般来说，家族中一级亲属（如父母、子女、兄弟姐妹）患有强直性脊柱炎，那么其他家族成员患病风险比常人高10 - 20倍左右。
感染因素作用
肠道感染关联： 某些感染可能诱发强直性脊柱炎。其中肠道感染是比较重要的方面，像肺炎克雷伯菌等细菌感染肠道后，可能会触发异常免疫反应，进而影响到脊柱关节等部位。有研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率比正常人高。泌尿生殖道感染： 泌尿生殖道感染也可能和强直性脊柱炎发病有关。比如衣原体等病原体感染泌尿生殖道后，也可能通过免疫机制引发脊柱关节的炎症反应。
免疫因素参与
免疫系统异常： 人体免疫系统失调在强直性脊柱炎发病中起作用。正常情况下免疫系统会抵御外来病原体，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现异常激活，错误地攻击自身组织。免疫系统中的一些细胞因子等会参与到脊柱关节的炎症过程中，导致关节炎症、疼痛、僵硬等一系列症状出现，进而影响脊柱的正常结构和功能。