强直性脊柱炎是一种慢性炎症性疾病，其发病原因目前尚未完全明确，但研究表明与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中，遗传因素是一个重要方面，据统计，约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA-B27），比普通人群携带率高很多。
遗传因素方面
基因携带关联： 人类白细胞抗原B27（HLA-B27）与强直性脊柱炎的发病高度相关。有研究发现，若家族中有强直性脊柱炎患者，其亲属携带HLA-B27基因的概率明显增加，比如一级亲属中HLA-B27阳性率比正常人群高出很多倍。遗传易感性传递： 这种疾病的遗传不是简单的显性或隐性遗传，而是多基因参与的遗传易感性传递。父母一方患有强直性脊柱炎时，子女患病风险会比常人高不少，但具体发病还受其他因素共同作用。
感染因素方面
肠道细菌感染影响： 某些肠道细菌可能与强直性脊柱炎发病有关。例如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌，其某些成分与人体自身组织有相似结构，当人体感染这类细菌后，免疫系统可能会错误地攻击自身组织，引发免疫反应，进而影响到脊柱等关节部位，导致炎症发生。泌尿生殖道感染关联： 泌尿生殖道的一些病原体感染也可能参与其中。比如衣原体等感染，可能通过免疫机制引发脊柱关节的炎症病变，从而增加患强直性脊柱炎的风险。
免疫因素方面
免疫系统异常激活： 人体免疫系统失调在强直性脊柱炎发病中起关键作用。正常情况下，免疫系统会识别和抵御外来病原体，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现异常激活，导致炎症因子大量释放，像肿瘤坏死因子 - α等炎症因子增多，这些炎症因子会攻击脊柱关节及周围组织，引起关节炎症、疼痛、僵硬等一系列症状。自身免疫反应损伤： 自身免疫系统错误地将自身的关节组织当作外来异物进行攻击，持续的自身免疫反应会造成关节软骨、滑膜等组织的损伤，随着病情进展，会导致脊柱关节的结构破坏，出现强直等严重病变。