强直性脊柱炎发病原因较为复杂，目前认为与遗传、感染和免疫等多种因素有关。其中遗传因素比较突出，据研究，约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），比普通人群携带率高很多。
遗传因素方面
基因携带情况： 如前面所说，HLA - B27基因与强直性脊柱炎发病密切相关，有家族遗传史的人群，其亲属患强直性脊柱炎的风险比无家族史人群高很多。如果家族中有强直性脊柱炎患者，那么家族成员中HLA - B27的检测就很有必要，能在一定程度上预测发病风险。遗传传递特点： 强直性脊柱炎的遗传不是简单的显性或隐性遗传，而是多基因参与的遗传模式。父母一方携带相关基因，子女患病几率会增加，但不是绝对会发病。
感染因素方面
肠道感染影响： 某些肠道细菌感染可能与强直性脊柱炎发病有关。比如肺炎克雷伯菌等肠道细菌，其某些成分与人体组织有相似结构，人体免疫系统在攻击这些细菌时，可能误伤到自身的关节组织，尤其是脊柱关节，从而引发强直性脊柱炎。有研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率高于正常人。泌尿生殖道感染： 泌尿生殖道的一些感染病原体，也可能通过免疫反应引发强直性脊柱炎。比如沙眼衣原体等感染，可能会激活免疫系统的异常反应，导致脊柱关节的炎症损伤。
免疫因素方面
免疫系统异常激活： 人体免疫系统失调时，会错误地攻击自身组织。在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统会攻击脊柱、骶髂关节等部位的关节滑膜和周围组织，导致炎症反应发生，出现关节疼痛、僵硬、活动受限等症状。这种异常的免疫反应是持续存在的，会逐渐破坏关节结构，影响关节功能。细胞因子失衡： 患者体内一些细胞因子会出现失衡情况。例如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等细胞因子水平升高，会促进炎症的发展，加重关节的炎症损伤，进一步推动强直性脊柱炎病情的进展。