间质性肺炎的病因较为复杂，可能由多种因素引起。其中，约有35%的间质性肺炎病因不明，而已知的常见原因包括环境因素、疾病因素和药物因素等。
环境因素引起
职业环境接触： 长期接触无机粉尘，如在煤矿、采石场工作的人群，长期吸入粉尘可能引发间质性肺炎。据统计，长期接触石棉粉尘的人群，患间质性肺炎的风险会显著增加。另外，长期接触金属粉尘，像铝粉等，也可能对肺部造成损害，进而引发间质性肺炎。室内环境因素： 长期吸入室内的有害气体，比如长期处于装修后含有甲醛等有害气体超标的室内环境中，甲醛会刺激呼吸道，损伤肺部组织，增加患间质性肺炎的几率。还有长期接触生物燃料，在一些使用生物燃料（如柴草）做饭取暖的室内，产生的烟尘等会对肺部造成不良影响，容易引发间质性肺炎。
疾病因素导致
自身免疫性疾病： 许多自身免疫性疾病可累及肺部，引发间质性肺炎。例如类风湿关节炎，约有10% - 30%的类风湿关节炎患者会合并间质性肺炎。系统性红斑狼疮也可能累及肺部，导致间质性肺炎的发生，患者体内的自身抗体攻击肺部组织，引发炎症反应。感染因素： 某些病毒、细菌等感染也可能引起间质性肺炎。比如病毒感染中，流感病毒、巨细胞病毒等感染后，可能损伤肺部间质组织。细菌感染如肺炎支原体感染，也可导致间质性肺炎，患者会出现咳嗽、发热等症状，同时肺部间质有炎症改变。
药物因素影响
部分药物副作用： 一些药物在使用过程中可能会引发间质性肺炎作为副作用。例如胺碘酮，这是一种用于治疗心律失常的药物，长期服用胺碘酮的患者中，约有5% - 15%会出现间质性肺炎的不良反应。还有博来霉素，它是一种抗肿瘤药物，在抗肿瘤治疗过程中，约有10%左右的患者会出现间质性肺炎的副作用，药物会损伤肺部的间质细胞，导致肺部间质发生炎症。