脾大的原因有多种。一般来说，感染性因素是常见原因之一，比如病毒感染，像传染性单核细胞增多症，这种病毒感染可能会导致脾大，通常病程可能持续数周；细菌感染中，伤寒、副伤寒等也可能引发脾大。
感染性因素相关
病毒感染： 像EB病毒引起的传染性单核细胞增多症，患者除了有发热、咽痛、淋巴结肿大等表现外，常常会伴有脾大，一般病程在2 - 4周左右。细菌感染： 伤寒杆菌感染导致的伤寒病，患者会出现持续发热、相对缓脉、全身中毒症状与消化道症状、玫瑰疹、肝脾大等表现，其中脾大在病程中较为常见。
血液系统疾病相关
白血病： 慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等白血病类型都可能出现脾大情况。例如慢性粒细胞白血病，患者可能会有乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的表现，同时脾脏逐渐肿大。溶血性贫血： 像遗传性球形红细胞增多症，这是一种遗传性疾病，患者会出现贫血、黄疸、脾大等表现，由于红细胞膜缺陷，导致红细胞容易被破坏，长期溶血刺激会使脾脏代偿性增大。
结缔组织病相关
系统性红斑狼疮： 这是一种自身免疫性结缔组织病，患者会有多系统受损表现，其中脾大也可能出现，同时还会有面部红斑、关节痛、口腔溃疡等多种症状。皮肌炎： 皮肌炎患者除了有肌肉无力、皮疹等表现外，也可能伴有脾大情况，病情活动时相关症状会比较明显。
其他原因相关
淤血性脾大： 比如肝硬化门脉高压症，由于门静脉血流受阻，导致脾脏淤血，进而肿大。肝硬化患者可能会有乏力、食欲减退、腹胀等表现，随着病情进展，脾大可能会逐渐明显。寄生虫感染： 如疟疾，由疟原虫感染引起，患者会出现周期性发作的寒战、高热、大汗等症状，长期疟疾感染也可能导致脾大，因为疟原虫在体内反复感染，刺激脾脏增生。