脾大通常由多种原因引起，比如感染性因素，像病毒感染中，传染性单核细胞增多症患者约有半数会出现脾大，一般病程2 - 3周后可恢复；细菌感染里，伤寒患者也可能出现脾大情况。
血液系统疾病相关
溶血性贫血： 自身免疫性溶血性贫血等溶血性贫血疾病可导致脾大，这类患者红细胞破坏增加，脾脏需要更多工作来处理异常红细胞，长期下来脾脏就会肿大。慢性粒细胞白血病： 这是一种骨髓增殖性肿瘤，患者骨髓中粒细胞异常增殖，会累及脾脏，使得脾脏逐渐增大，病情进展时脾大可能比较明显。
肝脏疾病相关
肝硬化： 在肝硬化失代偿期，门静脉高压是导致脾大的重要原因。由于门静脉压力升高，脾脏血液回流受阻，就会发生淤血肿大，而且随着肝硬化病情发展，脾大可能会逐渐加重。病毒性肝炎： 慢性病毒性肝炎，如乙肝、丙肝等，病情持续进展可能会引起肝脏病变，进而影响到脾脏，导致脾大，不过一般早期可能脾大程度较轻。
结缔组织病相关
系统性红斑狼疮： 这是一种自身免疫性结缔组织病，患者体内产生多种自身抗体，累及脾脏时可出现脾大情况，同时还会伴有发热、皮疹、关节痛等其他系统受累表现。皮肌炎： 少数皮肌炎患者也可能出现脾大，这类患者除了有肌肉无力、皮疹等表现外，脾脏可能会因为免疫反应而肿大。