骨癌的发生原因目前尚未完全明确，但有一些相关因素被认为与骨癌的发生有关。一般来说，遗传因素可能是其中一个方面，比如某些遗传性疾病可能会增加骨癌的发病风险。另外，放射性物质的接触也可能引发骨癌，长期处于高辐射环境下工作的人群，骨癌的发病几率相对会有所升高。还有一些良性骨病变如果没有得到及时有效的治疗，也有可能恶变发展成骨癌。
遗传因素相关
家族遗传倾向：某些遗传性的综合征可能会增加骨癌的发生几率。例如， hereditary retinoblastoma（遗传性视网膜母细胞瘤）患者，除了眼部肿瘤风险增加外，患骨癌的可能性也比常人高一些。研究发现，这类遗传相关的情况是由于基因层面的异常导致的，基因的突变或缺陷使得身体在骨骼发育等过程中容易出现异常，进而增加骨癌发生风险。基因变异影响：一些特定基因的变异也和骨癌发生相关。比如 p53基因等，p53基因是一种重要的抑癌基因，当它发生突变时，细胞的生长调控就会出现紊乱，可能导致骨骼中的细胞异常增殖，从而增加骨癌发生的可能性。
放射性物质接触方面
长期高辐射环境工作：像在一些核电站工作或者长期处于有较高剂量放射性物质环境中的人员，他们接触放射性物质的机会较多。放射性物质会损伤细胞的DNA，使细胞发生癌变，骨骼细胞也不例外，长期受到放射性物质影响就容易引发骨癌。例如，曾经在日本广岛、长崎受原子弹爆炸影响的人群中，骨癌的发病率较其他地区有所升高，就是因为受到了放射性物质的辐射。医疗辐射暴露： 虽然医疗上的辐射暴露剂量一般较低，但长期或多次接受某些放射性检查等情况，也可能会有一定影响。比如一些需要反复进行放射性影像检查的患者，如果多次接受较高剂量的辐射，也可能增加骨癌发生的风险，但这种情况相对较少见，而且医疗上也会采取防护措施来尽量降低风险。
良性骨病变恶变角度
骨软骨瘤恶变：骨软骨瘤是一种常见的良性骨肿瘤，如果骨软骨瘤没有得到恰当的处理，长期存在且不断受到刺激，就有可能发生恶变转变为骨癌。例如，骨软骨瘤如果在短期内迅速增大，或者出现疼痛加剧等异常情况时，就要警惕恶变的可能。纤维异样增殖症恶变：纤维异样增殖症是骨的良性病变，少数情况下也可能会发生恶变成为骨癌。这种病变主要是骨骼中的纤维组织异常增殖，当病情发展出现一些异常变化时，就需要密切关注是否有恶变倾向，比如病变部位出现骨质破坏加速等情况时，就要考虑恶变的可能。