骨癌的发生目前尚未完全明确具体原因，但一些因素被认为与骨癌的发生相关。目前并没有某一个确切的单一原因能完全解释骨癌的引发，不过一些高危因素值得关注。
遗传因素相关
某些遗传综合征： 例如视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）突变相关的遗传性疾病，有较高的骨癌发病风险。研究发现，这类携带特定基因突变的人群，比正常人群患骨癌的概率要高。家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患过某些类型的骨癌，那么家族中的其他成员患骨癌的风险可能会略有增加，但这并不是绝对会发病，只是相对来说处于一个稍高的风险状态。
辐射因素影响
电离辐射： 长期接触高剂量的电离辐射，比如在医疗辐射暴露过度或者职业性长期接触辐射环境中工作的人群，患骨癌的可能性会增大。有研究表明，接受过放疗的患者，在放疗区域附近后续发生骨癌的几率比正常人要高。放射性物质接触： 长期处于含有放射性物质环境中的人群，像某些矿区长期接触放射性矿石的工人等，其骨癌的发病风险也会升高。
化学物质接触
某些工业化学物质： 长期接触如氯乙烯等工业化学物质的人群，患骨癌的风险会增加。在一些塑料制品生产等相关行业中，工人长期接触这类化学物质，经过较长时间后，骨癌的发病几率较一般人群有所上升。特殊药物长期使用： 有研究发现，长期使用某些特定的药物，虽然这种情况比较少见，但也有可能与骨癌的发生存在一定关联，不过具体机制还在进一步研究中。
慢性炎症刺激
骨的慢性感染： 长期存在骨的慢性感染，比如慢性骨髓炎反复发作，在炎症长期刺激下，骨组织可能会发生病变，进而增加骨癌的发生风险。有资料显示，慢性骨髓炎病史超过10年的患者，骨癌的发病几率比没有慢性骨髓炎病史的人群要高一些。良性骨病变恶变： 某些良性的骨病变如果长期没有得到有效治疗，也有可能逐渐恶变发展为骨癌。例如骨巨细胞瘤等良性骨肿瘤，如果长期不处理，有少量可能会发生恶变转变为骨癌。