灰指甲主要是由皮肤癣菌等真菌感染引起的，据统计，全球约有3%~5%的人患有灰指甲。
真菌直接感染：
皮肤癣菌感染： 皮肤癣菌是引发灰指甲最常见的真菌类型，像红色毛癣菌、须癣毛癣菌等都可导致灰指甲。这些真菌会侵犯指甲的甲板和甲床，从指甲的微小破损处侵入，然后在指甲内生长繁殖，破坏指甲的正常结构。比如，经常光脚在公共浴室、游泳池等潮湿环境中行走，就容易接触到皮肤癣菌，增加感染风险。酵母菌及其他霉菌感染： 除了皮肤癣菌，酵母菌（如白念珠菌）以及一些非皮肤癣菌的霉菌也可能引起灰指甲。酵母菌引起的灰指甲往往在免疫力较低的人群中更易发生，比如糖尿病患者由于血糖控制不佳，身体免疫力相对较弱，就比较容易被酵母菌感染引发灰指甲。
自身因素影响：
指甲受伤： 指甲受到外伤，比如被重物砸到、长期美甲导致指甲受损等，会使指甲的屏障功能减弱，真菌更容易入侵。例如，长期频繁做美甲的人，指甲表面的角质层会被破坏，指甲的完整性遭到损害，为真菌的侵入创造了条件。指甲本身的健康状况： 本身患有一些指甲疾病的人，像甲沟炎患者，指甲周围的组织发炎，指甲的生长环境受到影响，也更容易感染真菌引发灰指甲。还有指甲营养不良的人，指甲的营养供应不足，指甲的抵抗力下降，也容易被真菌盯上。
环境因素作用：
潮湿环境： 长期处于潮湿的环境中，比如经常出汗的手脚部位，为真菌的生长提供了适宜的温床。像一些经常从事体力劳动、手脚容易出汗的人，在潮湿环境下就更容易患上灰指甲。特别是在炎热的夏季，手脚出汗多，如果不及时清洁和保持干燥，就大大增加了真菌感染指甲的几率。密闭不透气的鞋袜： 穿着不透气的鞋子，比如塑料材质不透气的运动鞋，加上不吸汗的袜子，会使双脚长时间处于闷热、潮湿的环境中，有利于真菌的滋生和繁殖，从而增加患灰指甲的可能性。比如，很多喜欢运动的人，如果运动后没有及时更换干爽的袜子和鞋子，就容易引发灰指甲。