强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素较为重要，据研究，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）阳性有关，HLA - B27阳性者患强直性脊柱炎的风险比阴性者高10~20倍。
遗传因素方面
基因遗传倾向： 强直性脊柱炎具有明显的家族遗传聚集现象。如果家族中有亲属患有强直性脊柱炎，那么其他成员患病的概率会显著增加。例如，在有强直性脊柱炎患者的家庭中，一级亲属（如父母、子女、兄弟姐妹）的患病率比普通人群高出很多。这是因为相关的致病基因会在家族中传递，使得家族成员更容易受到强直性脊柱炎的影响。
感染因素方面
肠道感染关联： 一些细菌感染可能与强直性脊柱炎的发病有关，其中肠道感染是较为主要的方面。比如肺炎克雷伯菌等细菌，可能在某些特定人群中引发免疫反应，进而波及到脊柱关节等部位。研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率要高于正常人群。当人体感染这类细菌后，免疫系统可能会错误地将关节组织当作类似的病原体进行攻击，从而导致脊柱关节出现炎症反应，逐渐引发强直性脊柱炎。
免疫因素方面
免疫系统异常： 人体的免疫系统在正常情况下会抵御外来病原体的入侵，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现了异常情况。免疫系统中的一些细胞和因子会被异常激活，导致炎症介质的释放增加。这些炎症介质会作用于脊柱的关节、韧带等组织，引起炎症反应，使得关节出现疼痛、肿胀、僵硬等症状，并且随着病情的进展，可能会导致关节的粘连、融合等病变，最终影响脊柱的正常功能。