强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素较为重要，有研究显示，约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），且家族中若有强直性脊柱炎患者，其亲属发病风险比普通人群高20~30倍。
遗传因素相关
基因携带情况： 人类白细胞抗原B27（HLA - B27）是关键遗传标志物，超90%的强直性脊柱炎患者体内能检测到HLA - B27阳性。家族遗传倾向： 如果一级亲属（如父母、兄弟姐妹）中有患强直性脊柱炎的人，那么本人患病几率比无家族史者高很多，比如有家族史的人群患病风险约是普通人群的20 - 30倍。
感染因素影响
肠道感染关联： 某些肠道细菌感染可能和强直性脊柱炎发病有关，像肺炎克雷伯菌等肠道细菌，其某些成分与人体自身组织有相似结构，人体免疫系统在攻击这些细菌时，可能误伤到自身的关节组织，尤其是脊柱关节。泌尿生殖道感染： 泌尿生殖道的一些病原体感染，也可能通过免疫反应引发强直性脊柱炎相关的炎症反应，影响脊柱等部位的关节健康。
免疫因素作用
免疫系统异常： 人体免疫系统失调时，会错误地攻击自身的关节组织。在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统会激活一系列炎症反应，导致脊柱、骶髂关节等部位出现慢性炎症，进而引起疼痛、僵硬等症状，长期炎症还可能导致关节结构破坏。炎症介质参与： 体内会产生如肿瘤坏死因子等炎症介质，这些介质会促进炎症的发展，使得脊柱关节周围的组织不断受到炎症侵袭，影响关节的正常功能，随着病情进展可能出现脊柱活动受限等严重情况。