骨癌的病因目前尚未完全明确，但有一些相关因素被认为可能与之有关。目前研究发现，遗传因素可能是一个方面，比如某些遗传性疾病可能会增加患骨癌的风险。另外，放射性物质的接触也可能引发骨癌，长期暴露在高剂量的辐射环境中，细胞的DNA可能会受到损伤，从而增加癌变的几率。还有一些良性骨疾病如果没有得到及时有效的治疗，也有可能恶变发展成骨癌。
遗传因素相关
部分遗传性综合征： 像视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）突变相关的遗传性疾病，有一定概率会累及骨骼系统，增加骨癌发生的可能性。研究表明，这类携带特定遗传突变的人群，相较于普通人群，患骨癌的风险会有所升高。
放射性物质接触方面
职业暴露风险： 一些长期从事放射性工作的人员，例如在没有做好防护措施的情况下接触放射性物质的核工业从业者等，他们接触放射性物质的时间较长、剂量较高，患骨癌的风险明显高于普通人群。比如长期在缺乏有效防护的核辐射环境中工作的人，其体内细胞受到辐射损伤的概率大大增加，进而增加了骨癌发生的潜在可能。
良性骨疾病恶变角度
骨巨细胞瘤恶变： 骨巨细胞瘤是一种常见的原发性骨肿瘤，虽然大多为良性，但有少数会发生恶变转变为骨癌。临床观察发现，部分骨巨细胞瘤患者如果没有得到规范的治疗，随着时间推移，病情可能会恶化，发展成恶性程度更高的骨癌。Paget病相关： Paget病是一种慢性骨病，患者的骨组织会出现异常的代谢和结构改变。研究显示，患有Paget病的患者发生骨癌的风险比正常人要高很多，大约有1% - 5%的Paget病患者最终会发展为骨癌。