直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为大约85%的直肠癌是由腺瘤性息肉恶变而来，一般这个恶变过程可能需要5~10年左右的时间。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么其他人患直肠癌的风险会增加。比如，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，患者在40岁左右患直肠癌的概率明显高于普通人群。基因变异影响： 一些特定的基因变异也与直肠癌的发生有关，例如APC基因（腺瘤性息肉病基因）的突变，会使肠道上皮细胞生长失去控制，容易形成息肉，进而可能发展为直肠癌。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，会使胆汁酸分泌增加，肠道内的次级胆汁酸可能致癌。而低纤维饮食会使粪便通过肠道的时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的时间增加，增加直肠癌的发病风险。有研究表明，每日膳食纤维摄入量少于20克的人群，患直肠癌的几率比摄入充足膳食纤维人群高。腌制、烟熏食物： 腌制食品中含有较多的亚硝酸盐，烟熏食物在制作过程中会产生苯并芘等致癌物质，长期食用这类食物会增加患直肠癌的可能性。例如，长期食用腌制的咸菜、腊肉等，会使肠道受到这些致癌物质的长期刺激，引发细胞癌变。
肠道慢性疾病影响
溃疡性结肠炎： 这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长，反复发作。肠道黏膜长期处于炎症状态，不断修复再生，容易发生异型增生，进而增加直肠癌的发生风险。一般病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患直肠癌的风险比正常人高10~20倍。大肠腺瘤： 大肠腺瘤是常见的肠道良性肿瘤，但它是直肠癌的癌前病变。如果不及时治疗，腺瘤会逐渐增大，并且其中的一些腺瘤会发生恶变形成直肠癌。直径大于2厘米的腺瘤癌变率明显升高。