直肠癌的发生是多种因素综合作用的结果。一般认为，大约有10%-15%的直肠癌与遗传因素有关，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其发生直肠癌的风险比普通人高很多。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么其他人患直肠癌的风险会增加。例如，有直肠癌家族史的人群，其发病风险比无家族史人群高2-3倍。一些遗传性综合征也与直肠癌密切相关，如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，携带相关突变基因的人群，一生中患直肠癌的概率较高。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪、低纤维的食物，会使肠道内的粪便通过速度减慢，肠道黏膜与致癌物质接触的时间延长，增加直肠癌的发病风险。比如，西方发达国家居民高脂肪、低纤维饮食较为普遍，其直肠癌的发病率相对较高。研究发现，长期食用油炸食品、红肉过多等，会导致肠道内胆汁酸和中性固醇分泌增加，这些物质可能诱发直肠癌。过度饮酒： 酒精会刺激肠道黏膜，损伤肠道屏障功能，还会影响身体的代谢和免疫功能。长期大量饮酒的人，患直肠癌的几率比不饮酒的人要高。有研究表明，每天饮酒量超过一定限度（如50克以上的酒精量），患直肠癌的风险会明显上升。
肠道疾病相关
大肠腺瘤： 大肠腺瘤是一种癌前病变，如果不及时治疗，有很大可能发展为直肠癌。据统计，大约80%的直肠癌是由腺瘤恶变而来。尤其是直径大于2厘米的腺瘤，其癌变的可能性更高。另外，炎症性肠病，如溃疡性结肠炎，患者患直肠癌的风险也会增加。一般来说，患溃疡性结肠炎超过10年的患者，发生直肠癌的风险比正常人高5-10倍，而且病程越长，风险越高。