直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约85%的直肠癌与环境因素和遗传因素等有关。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有直肠癌，那么其他家族成员患直肠癌的风险会增加。例如，家族性腺瘤性息肉病是一种常染色体显性遗传病，患者体内会出现大量腺瘤性息肉，如不及时治疗，一般在40岁左右很可能发展为直肠癌。基因突变影响： 一些特定的基因突变也与直肠癌的发生密切相关，比如APC基因等发生突变时，会导致肠道细胞的生长和分化失控，增加患直肠癌的几率。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，同时膳食纤维摄入不足，会影响肠道的正常蠕动。研究发现，高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质，而膳食纤维能促进肠道蠕动，减少致癌物质与肠道黏膜的接触时间。例如，西方发达国家居民高脂肪、低纤维饮食较为普遍，其直肠癌发病率相对较高。腌制、烟熏食物摄入： 腌制食品中含有较多的亚硝酸盐，烟熏食物在制作过程中会产生多环芳烃等致癌物质。长期大量食用这类食物，亚硝酸盐等致癌物质在肠道内积累，会增加直肠癌的发生风险。
肠道慢性疾病引发
溃疡性结肠炎： 这是一种慢性炎症性肠病，肠道长期处于炎症状态，会不断刺激肠道黏膜细胞增生，增加癌变的可能性。一般来说，患溃疡性结肠炎10年以上的患者，发生直肠癌的风险明显高于正常人。大肠腺瘤： 大肠腺瘤是一种良性肿瘤，但有恶变倾向。如果大肠腺瘤没有得到及时治疗，随着时间推移，部分腺瘤会逐渐发展为直肠癌。直径大于2厘米的大肠腺瘤，癌变几率会显著增加。