直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约85%的直肠癌与环境因素和遗传易感性有关。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因（如MLH1、MSH2等）突变引起。携带这类基因突变的人群，患直肠癌的风险比普通人高很多，通常在40岁以前就可能发病。家族聚集性： 如果家族中有直系亲属患直肠癌，那么其他家族成员患直肠癌的风险比普通人群高出2 - 3倍。比如一个家庭中父母一方患有直肠癌，其子女患直肠癌的几率就会明显增加。
生活方式因素相关
饮食方面： 长期高脂肪、高蛋白饮食是直肠癌的高危因素。高脂肪饮食会使肠道内的胆酸和中性固醇浓度增加，这些物质可能会诱发直肠癌。而低纤维饮食也会增加患病风险，因为膳食纤维能促进肠道蠕动，帮助排便，减少有害物质在肠道内的停留时间，低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便中的致癌物质与肠黏膜接触时间延长，增加癌变几率。缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动功能会减弱，身体的代谢功能也会受到影响，从而增加直肠癌的发病风险。有研究表明，每周运动时间少于2小时的人群，患直肠癌的风险比经常运动的人群高出约1.5倍。
肠道疾病因素相关
慢性肠道炎症： 像溃疡性结肠炎，这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长，超过10年的溃疡性结肠炎患者，发生直肠癌的风险明显增加。炎症长期刺激肠道黏膜，会导致黏膜反复损伤和修复，进而引起细胞的不典型增生，逐渐发展为直肠癌。肠道息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，很可能会恶变形成直肠癌。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变率可高达50%左右。而且多发性息肉的癌变风险也比单发性息肉高很多。