直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。有研究表明，大约70% - 80%的直肠癌是由腺瘤性息肉恶变而来。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么其他人患直肠癌的风险会明显增加。例如，家族性腺瘤性息肉病是一种常染色体显性遗传病，患者在青壮年时期就可能出现大量结直肠腺瘤，若不及时治疗，几乎100%会发展为直肠癌。另外，林奇综合征患者患结直肠癌的风险也显著高于常人，这类患者体内存在DNA错配修复基因的突变，使得身体更容易发生细胞癌变，进而引发直肠癌。
饮食因素方面
高脂低纤维饮食： 长期摄入高脂肪、低纤维的食物会增加直肠癌的发病风险。比如，西方发达国家的人群，由于饮食中高脂肪、高蛋白质食物占比高，而膳食纤维摄入相对较少，其直肠癌的发病率明显高于膳食纤维摄入充足的亚洲一些地区。高脂肪饮食会使肠道内胆汁酸分泌增多，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；低纤维饮食会导致粪便在肠道内停留时间延长，肠道对致癌物质的吸收增加，从而增加直肠癌的发生几率。腌制烟熏食物： 经常食用腌制、烟熏的食物也与直肠癌的发生有关。像腌制的咸菜、腊肉、熏肉等，在腌制和烟熏过程中会产生如亚硝酸盐等致癌物质。亚硝酸盐在肠道内适宜的条件下可转化为亚硝胺，亚硝胺是一种强烈的致癌物质，长期摄入会增加患直肠癌的风险。
肠道慢性疾病方面
溃疡性结肠炎： 溃疡性结肠炎是一种慢性肠道炎症性疾病，如果病情反复发作，病程超过10年，那么发生直肠癌的风险会明显升高。据统计，溃疡性结肠炎患者患直肠癌的几率比正常人高5 - 10倍。由于肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜不断受到损伤和修复，这个过程中细胞容易发生异常增殖，逐渐发展为癌变。克罗恩病： 克罗恩病也是一种慢性肠道炎症性疾病，虽然其发生癌变的几率相对溃疡性结肠炎低一些，但如果病情迁延不愈，病变范围广泛，也会增加直肠癌的发病风险。患者肠道的慢性炎症会持续刺激肠道黏膜，导致肠道黏膜上皮细胞的不典型增生，进而引发癌变。