直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约85%的直肠癌与腺瘤性息肉恶变有关，同时遗传因素、生活方式等也起到重要作用。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内存在DNA错配修复基因的突变，使得发生直肠癌的风险显著增加，据统计，林奇综合征患者一生中患直肠癌的概率可高达60% - 70%。基因突变： 某些特定的基因突变也与直肠癌的发生密切相关，比如APC基因、KRAS基因等的突变，会影响细胞的正常生长和分化，进而增加患直肠癌的可能性。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是直肠癌的高危因素。高脂肪饮食会使肠道内胆汁酸分泌增多，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，致癌物质与肠黏膜接触时间增加，从而增加直肠癌发生风险。例如，每日脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患直肠癌的几率比脂肪摄入量低于20%的人群高。缺乏运动： 缺乏体育锻炼会使肠道蠕动功能减弱，肠道内废物排泄不畅，有害物质容易在肠道内蓄积，长期如此增加直肠癌发生风险。一般来说，每周运动时间少于1小时的人群，患直肠癌风险相对较高。
肠道慢性疾病影响
溃疡性结肠炎： 这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长且反复发作的溃疡性结肠炎患者，发生直肠癌的风险比正常人高10 - 20倍。炎症长期刺激肠道黏膜，导致黏膜反复修复，容易发生异型增生，进而发展为直肠癌。大肠腺瘤： 大肠腺瘤是一种常见的肠道良性肿瘤，但如果不及时治疗，随着时间推移，其中一部分会发生恶变转变为直肠癌。尤其是直径大于2厘米的腺瘤，癌变几率明显升高。