胰腺神经内分泌肿瘤的病因目前尚未完全明确，但有一些相关因素需要关注。目前并没有一个确切的单一原因能完全阐释其发生，不过以下几方面因素可能与之相关。
遗传因素相关
家族遗传性综合征： 约有10%-15%的胰腺神经内分泌肿瘤与遗传因素有关。比如多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1），这是一种常染色体显性遗传病，患者体内的MEN1基因发生突变，会增加患胰腺神经内分泌肿瘤等多种内分泌肿瘤的风险。据统计，MEN1综合征患者中约有25%-30%会发生胰腺神经内分泌肿瘤。基因突变： 一些特定基因的突变也可能参与胰腺神经内分泌肿瘤的发生发展。例如DAXX和ATRX基因的突变，在部分胰腺神经内分泌肿瘤患者中可检测到这些基因的异常改变，它们可能影响细胞的正常生长、增殖和凋亡等过程，从而导致肿瘤的形成。
神经内分泌系统相关
神经内分泌细胞异常： 胰腺内存在具有神经内分泌功能的细胞，当这些细胞出现异常增殖时，就有可能发展为胰腺神经内分泌肿瘤。正常情况下，神经内分泌细胞参与机体的激素分泌等调节功能，若其调控机制出现紊乱，细胞无序增殖，就会逐渐形成肿瘤组织。激素分泌异常影响： 胰腺神经内分泌肿瘤本身会分泌一些异常的激素，而这些异常分泌的激素又可能进一步影响机体的内环境，形成一种复杂的病理生理状态，促进肿瘤的持续生长和发展。比如部分胰腺神经内分泌肿瘤会分泌胰岛素等激素，导致患者出现低血糖等症状，同时这种激素分泌异常的状态也可能为肿瘤细胞的存活和增殖提供一定的微环境。
外部环境及其他因素
长期不良生活方式： 长期大量吸烟、酗酒等不良生活方式可能会增加胰腺神经内分泌肿瘤的发病风险。吸烟产生的多种有害物质以及酗酒对胰腺组织的慢性刺激，都可能损伤胰腺细胞，干扰细胞的正常代谢和功能，进而诱发肿瘤的发生。有研究发现，长期吸烟的人群患胰腺神经内分泌肿瘤的几率比不吸烟者要高一定比例。慢性炎症刺激： 胰腺的慢性炎症，如慢性胰腺炎等，可能与胰腺神经内分泌肿瘤的发生存在关联。慢性炎症会导致胰腺组织反复损伤和修复，在这个过程中，细胞的遗传物质可能发生改变，细胞的增殖调控机制被打破，从而增加了胰腺神经内分泌肿瘤的发生风险。一些患有慢性胰腺炎多年的患者，后续发生胰腺神经内分泌肿瘤的可能性相对会有所升高。