长期口腔溃疡可能由多种原因引起。一般来说，长期口腔溃疡的发生与免疫、遗传、环境等多方面因素相关。比如，有研究显示，约40%的口腔溃疡患者有家族遗传倾向。
一、免疫系统异常
自身免疫反应： 当人体免疫系统出现紊乱时，会误将口腔黏膜细胞当作外来异物进行攻击，从而引发口腔溃疡。例如，患有自身免疫性疾病如白塞病时，口腔溃疡往往是较为常见的症状之一，且容易反复发作，持续时间较长。免疫功能低下： 当人体整体免疫功能低下时，如长期疲劳、睡眠不足、患有慢性疾病等情况，口腔黏膜抵御病原体的能力下降，就容易受到细菌、病毒等的侵袭，进而导致口腔溃疡长期不愈。比如，艾滋病患者由于免疫功能严重受损，常常会出现反复的长期口腔溃疡。
二、营养缺乏
维生素缺乏： 缺乏维生素B族（如B2、B6、B12等）和维生素C时，会影响口腔黏膜的正常代谢，导致黏膜抵抗力下降，容易引发口腔溃疡且难以愈合。例如，长期偏食、节食的人，很容易出现维生素摄入不足的情况，从而增加长期口腔溃疡的发生风险。一般来说，成年人每天需要摄入一定量的维生素B族，如维生素B2的推荐摄入量男性约为1.4mg/天，女性约为1.2mg/天；维生素C的推荐摄入量成年人为100mg/天。微量元素缺乏： 锌、铁等微量元素缺乏也与长期口腔溃疡有关。锌参与人体多种酶的合成和代谢，缺乏锌会影响细胞的正常分裂和修复；铁是血红蛋白的组成成分，缺铁会导致黏膜组织更新障碍，使得口腔黏膜容易受损，引发口腔溃疡并长期不愈。比如，素食者如果不注意补充锌和铁，就可能出现微量元素缺乏的情况。
三、局部刺激因素
口腔创伤： 牙齿的残根、残冠、锐利的牙尖等长期刺激口腔黏膜，会导致黏膜反复损伤，从而形成长期不愈的口腔溃疡。例如，有牙齿修复不良的患者，口腔内存在不合适的假牙边缘，不断摩擦口腔黏膜，就容易引发长期口腔溃疡。不良习惯： 长期吸烟、酗酒，或者喜欢吃辛辣、过烫的食物等不良习惯，会对口腔黏膜造成持续的刺激，使黏膜处于受损状态，增加长期口腔溃疡的发生几率。比如，每天吸烟超过20支的人，烟草中的有害物质会长期刺激口腔，容易引发口腔溃疡且难以好转；经常食用温度过高食物的人，口腔黏膜容易被烫伤，反复烫伤后就可能导致长期口腔溃疡。