长期口腔溃疡可能由多种原因引起，比如免疫系统异常，约20% - 30%的复发性口腔溃疡患者存在免疫功能紊乱情况；营养缺乏也是常见因素，像缺乏维生素B₂、维生素B₁₂、铁、锌等，会影响口腔黏膜的正常代谢，增加口腔溃疡发生风险；还有遗传因素，如果家族中有多人经常长口腔溃疡，那么遗传因素导致长期口腔溃疡的概率会相对较高。
免疫系统异常相关
自身免疫反应：当人体免疫系统出现异常时，可能会错误地攻击口腔黏膜组织，从而引发长期口腔溃疡。比如患有白塞病的患者，除了口腔溃疡，还可能伴有眼部、生殖器等部位的病变，这就是免疫系统异常攻击多部位组织导致的。免疫功能低下：长期熬夜、过度劳累等会使人体免疫功能低下，容易受到病原体侵袭，也容易出现长期口腔溃疡。例如，一些经常加班熬夜的上班族，长期处于疲劳状态，口腔溃疡反复发作的情况较为常见。
营养缺乏导致
维生素缺乏：维生素B₂参与体内生物氧化与能量代谢等过程，缺乏时会影响黏膜的正常更新和修复，容易引发口腔溃疡。一般来说，成年人每天需要摄入维生素B₂约1.2 - 1.5毫克。维生素B₁₂缺乏会影响神经系统和造血系统，也会导致口腔黏膜病变，出现长期口腔溃疡。微量元素缺乏：铁是人体必需的微量元素之一，参与氧的运输和组织呼吸过程，缺铁会使口腔黏膜抵抗力下降，容易长口腔溃疡。锌参与人体多种酶的合成和代谢，缺乏锌会影响细胞的分裂和再生，导致口腔黏膜修复困难，引发长期口腔溃疡。
遗传因素影响
家族遗传倾向：如果父母双方或一方有长期口腔溃疡的病史，子女患长期口腔溃疡的概率会比普通人高。研究发现，有口腔溃疡家族遗传史的人群，其基因中可能携带了与口腔溃疡易感性相关的遗传标记，使得他们更容易受到各种诱发因素影响而出现长期口腔溃疡。遗传基因表达：遗传基因会通过影响人体的代谢、免疫等功能来增加长期口腔溃疡的发生几率。比如某些基因可能影响口腔黏膜细胞的增殖、分化等过程，当这些过程出现异常时，就容易导致长期口腔溃疡的出现。