结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。据研究，大约80%的结肠癌是由环境因素和遗传因素相互作用导致的。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 如家族性腺瘤性息肉病（FAP），这是一种常染色体显性遗传病，患者体内的APC基因发生突变，会使肠道内大量长息肉，若不及时治疗，一般在40岁左右很可能发展为结肠癌。还有林奇综合征，也叫遗传性非息肉病性结直肠癌，患者体内错配修复基因发生突变，患结肠癌的风险比普通人高很多，发病年龄往往较早，可能在40 - 50岁左右就会发病。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是重要诱因。比如长期大量摄入红肉（牛肉、猪肉等）和加工肉类，这类食物在肠道内分解时会产生较多致癌物质。而膳食纤维摄入不足，会使肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触时间增加，容易引发结肠癌。一般建议每天膳食纤维的摄入量应达到25 - 30克，但很多人日常饮食中膳食纤维摄入远远不够。缺乏运动： 缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动功能会减弱，身体的新陈代谢也会变慢，身体对有害物质的代谢能力下降，从而增加结肠癌的发病风险。一般建议成年人每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，但很多人达不到这个运动量。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症： 像溃疡性结肠炎，这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长，肠道黏膜反复发生炎症、修复，长期刺激下，肠道上皮细胞容易发生癌变，患结肠癌的风险比正常人高5 - 10倍。另外，克罗恩病也会引起肠道慢性炎症，同样会增加结肠癌的发生几率。