结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约80%的结肠癌是由环境因素与遗传因素相互作用引起的。其中，遗传因素方面，约20%的结肠癌患者具有遗传易感性，比如家族性腺瘤性息肉病患者，在10-20岁时肠道就可能出现大量腺瘤性息肉，如果不及时治疗，40岁左右几乎都会发展为结肠癌。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 像林奇综合征就是一种常染色体显性遗传的 Lynch 综合征，患者体内存在 DNA 错配修复基因的突变，这类人群患结肠癌的风险比普通人高很多，通常在40岁之前就可能发病。还有家族性腺瘤性息肉病，患者肠道会布满腺瘤性息肉，若不治疗，100%会发展为结肠癌。基因突变： 一些特定基因的突变也与结肠癌相关，比如 APC 基因、KRAS 基因等。APC 基因发生突变后，会导致肠道上皮细胞异常增殖，逐渐发展为腺瘤，进而可能恶变形成结肠癌。
环境与生活方式因素
饮食因素： 长期高脂肪、低纤维饮食是结肠癌的重要诱因。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会使粪便通过肠道的时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触时间增加。例如，每天脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患结肠癌的风险比脂肪摄入量低于20%的人群高。另外，长期大量饮酒也会增加结肠癌的发病风险，酒精会损伤肠道黏膜，还会影响肝脏对雌激素的代谢，导致雌激素水平升高，促进结肠细胞的增殖。缺乏运动： 运动量过少的人患结肠癌的几率比经常运动的人高。因为运动能促进肠道蠕动，帮助排出肠道内的致癌物质等，长期缺乏运动易导致肠道功能紊乱，增加结肠癌发生风险。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，炎症反复刺激肠道黏膜，使肠道黏膜不断修复再生，在这个过程中容易发生基因突变，进而引发结肠癌。一般溃疡性结肠炎病史超过10年的患者，患结肠癌的风险明显增加。还有克罗恩病，也会导致肠道黏膜反复炎症，增加结肠癌的发病可能性。