结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约有遗传因素、饮食因素、肠道疾病因素等多方面原因。据统计，约20%的结肠癌患者有家族遗传背景。
遗传因素：家族遗传倾向
某些遗传性综合征会大大增加患结肠癌的风险，比如家族性腺瘤性息肉病（FAP），这是一种常染色体显性遗传病，患者肠道内会布满腺瘤性息肉，如果不及时治疗，一般在40岁左右就很可能发展为结肠癌。还有林奇综合征，也叫遗传性非息肉病性结直肠癌，这类人群患结肠癌的几率比普通人要高很多，而且发病年龄往往相对较早。
饮食因素：不合理的饮食结构
长期高脂肪、低纤维的饮食是结肠癌的重要诱因。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道内经过细菌作用后可能产生致癌物质。而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触的时间也就相应延长，增加了结肠癌的发生风险。例如，经常吃油炸食品、红肉较多而蔬菜摄入过少的人群，患结肠癌的可能性相对更高。
肠道疾病因素：慢性肠道炎症刺激
像溃疡性结肠炎这样的慢性肠道炎症，如果长期不愈，肠道黏膜反复受到炎症的刺激，就会逐渐发生癌变。一般来说，溃疡性结肠炎病程超过10年的患者，患结肠癌的风险会明显增加。另外，肠道内的腺瘤性息肉如果不及时处理，也有可能逐渐恶变形成结肠癌，腺瘤性息肉越大，恶变的几率越高。