形成抑郁症的原因较为复杂，目前认为多种因素相互作用可能导致抑郁症发生，其中遗传因素占比较重要的地位，研究显示约30%~40%的抑郁症患者有家族遗传史。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患抑郁症，那么亲属患抑郁症的风险比普通人群要高。比如，父母一方患有抑郁症，子女患病的概率大约在12%~25%；如果父母双方都患有抑郁症，子女患病概率可达到25%~50%。基因的影响： 一些特定的基因变异可能会增加患抑郁症的易感性。例如，5-羟色胺转运体基因的某些变异类型，会影响神经递质5-羟色胺的转运和调节，进而影响情绪调节功能，增加抑郁症发生的风险。
生物学因素方面
神经递质失衡： 大脑中的神经递质如5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等的失衡与抑郁症密切相关。当5-羟色胺水平降低时，会影响情绪、睡眠、食欲等多种功能，容易引发抑郁症状。例如，正常情况下5-羟色胺能较好地调节人的情绪状态，若其浓度降低，人就可能出现情绪低落、兴趣减退等抑郁表现。大脑结构和功能异常： 抑郁症患者的大脑某些区域结构和功能会有改变。比如，海马体可能会出现体积缩小的情况，而海马体与记忆、情绪调节等功能有关；前额叶皮层活动也可能异常，前额叶皮层在情绪控制、决策等方面发挥重要作用，其功能异常会影响情绪的正常调控。
心理社会因素方面
重大生活事件： 经历重大的负性生活事件容易引发抑郁症。比如，亲人离世、失恋、失业、严重的自然灾害等。据统计，约70%的抑郁症患者在发病前有过重大生活事件的刺激。像失去亲人这种事件，会让人长时间处于极度悲伤、绝望的情绪中，若不能及时调整，就可能发展为抑郁症。长期慢性压力： 长期处于慢性压力环境下也容易导致抑郁症。例如，长期处于高强度的工作压力下，长期面临人际关系的紧张等。长期的压力会使身体一直处于应激状态，影响神经内分泌系统的平衡，进而增加抑郁症的发生风险。比如，一些长期从事高强度脑力劳动的人群，由于长期精神高度紧张，患抑郁症的概率相对较高。性格因素： 某些性格特点的人更容易患抑郁症。比如，性格内向、孤僻、敏感、缺乏自信、过于追求完美等性格的人。内向孤僻的人往往不善于表达自己的情绪和想法，遇到问题时容易独自承受，长期积累可能引发抑郁；过于追求完美的人对自己要求极高，一旦达不到自己的期望就容易产生强烈的挫败感，从而增加患抑郁症的可能性。