抑郁症形成的原因较为复杂，目前研究认为遗传因素占一定比重，约30%~40%的抑郁症发生与遗传有关，如果家族中有抑郁症患者，那么亲属患病风险比普通人群高10~30倍。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 研究发现，如果一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）中有抑郁症患者，那么其亲属患抑郁症的概率比无家族史者高。比如有家族史的人群中，大约15%~25%会患上抑郁症，而无家族史人群患病率约为1%~2%。基因的作用： 一些特定基因的突变或变异可能增加抑郁症的易感性。例如5-羟色胺转运体基因（5-HTTLPR），短等位基因携带者在经历重大生活事件时，更易发生抑郁。
生物学因素方面
神经递质失衡： 大脑中的神经递质如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等失衡与抑郁症密切相关。当5-羟色胺水平降低时，可能会影响情绪调节、睡眠、食欲等，从而引发抑郁症状。比如抑郁症患者脑脊液中5-羟色胺及其代谢产物5-羟吲哚乙酸含量低于正常水平。大脑结构和功能异常： 抑郁症患者的大脑某些区域结构和功能存在改变。例如海马体体积缩小，而海马体与记忆、情绪调节等功能有关；前额叶皮质活动减弱，前额叶皮质在情绪控制、决策等方面起重要作用，其活动减弱会影响情绪的正常调控。
心理社会因素方面
重大生活事件： 经历如亲人离世、婚姻破裂、失业、严重自然灾害等重大负性生活事件，会大大增加抑郁症的发病风险。据统计，约70%的抑郁症患者在发病前有明显的负性生活事件发生。长期压力累积： 长期处于慢性压力状态，像长期高强度工作、持续的家庭矛盾等，会使身体和心理长期处于应激状态，影响神经内分泌系统，导致抑郁症发生。比如长期处于高压工作环境的人群，抑郁症患病率比普通人群高2~3倍。性格因素： 一些性格特点也与抑郁症相关，如性格内向、孤僻、敏感、神经质、过分追求完美等性格的人，更容易陷入抑郁情绪中。这类人往往对生活事件的认知偏向消极，面对挫折时更容易产生悲观、绝望的情绪，从而增加患抑郁症的几率。