间质性肺病的病因较为复杂，可能由多种因素引起。其中，约有35%的间质性肺病病因不明，而其余65%则与环境因素、自身免疫性疾病、药物等有关。
环境因素导致
职业暴露： 长期接触某些职业性粉尘，比如在矿山开采、石材加工、纺织等行业工作的人群，长时间吸入二氧化硅、石棉等粉尘，就容易引发间质性肺病。据统计，长期接触石棉的人群患间质性肺病的风险比普通人群高很多。室内外空气污染： 长期处于污染的空气中，像空气中的PM2.5、烟雾等，也可能损伤肺部组织，逐渐引发间质性肺病。例如长期生活在雾霾严重地区的人群，患病几率相对会增加。
自身免疫性疾病相关
类风湿关节炎： 患有类风湿关节炎的患者，约有10% - 30%会并发间质性肺病。类风湿关节炎是一种自身免疫紊乱的疾病，免疫系统错误地攻击关节等部位，同时也可能累及肺部，导致间质性肺组织受损。系统性红斑狼疮： 系统性红斑狼疮患者中，也有一定比例会出现间质性肺病。自身抗体攻击自身组织，肺部的间质组织也会受到影响，引发炎症和纤维化等病变。
药物因素引起
部分化疗药物： 一些用于治疗癌症的化疗药物，如博来霉素等，在使用过程中可能会引起间质性肺病。博来霉素导致间质性肺病的发生机制与它损伤肺组织细胞有关，使用这类药物的患者需要密切监测肺部情况。某些心血管药物： 像胺碘酮，长期服用胺碘酮的患者中有5% - 15%可能出现间质性肺病，其具体机制可能与药物在肺部的蓄积和对肺组织的毒性作用相关。