骨癌的病因目前尚未完全明确，但一些因素被认为与骨癌的发生相关。目前并没有特定的单一原因能绝对导致骨癌，但一些情况需要关注。
遗传因素相关
某些遗传综合征： 如Li - Fraumeni综合征等遗传综合征会增加患骨癌的风险。研究发现，这类综合征相关的基因突变会影响机体的正常细胞调控机制，使得细胞更容易发生异常增殖和癌变，不过具有这类遗传背景的人群只是相对更容易患骨癌，并不是一定会发病。
辐射因素影响
电离辐射： 长期接触较高剂量的电离辐射是骨癌的危险因素之一。比如在工业生产中长期暴露于辐射环境，或者因医疗原因接受过量的放射性检查等情况。有研究表明，受到电离辐射后，骨组织中的细胞可能会发生基因损伤，进而引发细胞的恶性转化，增加骨癌发生的可能性。
化学物质接触
某些化学物质： 长期接触如氯乙烯等化学物质可能与骨癌的发生有关。氯乙烯在一些工业生产环境中存在，当人体长期接触后，这些化学物质可能会干扰细胞的正常代谢和基因表达，破坏细胞的正常生长调控，使得骨组织细胞出现异常增殖，逐渐发展为骨癌。另外，长期接触砷剂等也可能对骨组织产生不良影响，增加骨癌风险。
骨的其他病变基础
骨的良性病变恶变： 一些骨的良性病变如果没有得到恰当的处理，有可能发生恶变转变为骨癌。例如骨巨细胞瘤，虽然它是良性肿瘤，但有少数病例会发生恶变转化为恶性骨肿瘤；骨软骨瘤也有极少数可能恶变为软骨肉瘤等骨癌类型。这类情况下，原本的良性病变细胞在某些因素作用下，细胞的生长调控机制失控，从而向恶性方向发展。