骨癌的成因目前尚未完全明确，但一些因素被认为与骨癌的发生有关。目前研究发现，遗传因素可能在骨癌发病中起到一定作用，比如某些罕见的遗传性综合征会增加骨癌发病风险，像多发性内分泌腺瘤病患者发生骨癌的几率相对较高。
遗传因素相关
某些遗传性综合征： 有一些罕见的遗传性疾病，会使机体细胞的遗传物质发生改变，进而增加骨癌发生的可能性。例如李 - 佛美尼综合征，这类患者体内存在特定的基因变异，使得他们患骨肉瘤等骨癌的风险明显高于常人。
接触放射性物质
长期接触辐射： 长期处于辐射环境中，比如接受过放疗的患者，或者工作中频繁接触放射性物质的人群，骨癌的发病风险会升高。研究表明，长期暴露于高剂量辐射下，会损伤骨骼细胞的DNA，导致细胞异常增殖，从而引发骨癌。
慢性骨髓炎刺激
慢性骨髓炎影响： 长期不愈的慢性骨髓炎，炎症长期刺激骨骼组织，可能会导致骨组织发生恶变。因为慢性炎症会使局部的组织处于持续的损伤和修复状态，在这个过程中，细胞的生长调控机制可能被打乱，增加了骨癌发生的几率。
良性骨病变恶变
良性骨病变转变： 一些良性的骨病变如果没有得到妥善治疗，也有可能逐渐恶变成为骨癌。比如骨软骨瘤，如果出现突然生长加快、疼痛加剧等异常情况，就需要警惕恶变的可能，它有转变为骨肉瘤等骨癌的风险。