骨癌的病因目前尚未完全明确，但有一些相关因素被认为可能与之有关。目前并没有一个确切的单一原因能完全解释骨癌的发生，不过一些情况被认为与骨癌风险增加相关。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 某些遗传性疾病可能增加骨癌发病风险。例如，视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）突变相关的遗传性疾病，患者发生骨癌的几率可能会高于正常人群。研究发现，这类遗传突变使得身体在细胞调控方面出现异常，增加了骨组织发生癌变的可能性。染色体异常： 部分骨癌患者存在染色体的异常改变。比如某些染色体上的基因发生缺失、易位等情况，会干扰细胞正常的生长、分裂和分化过程，进而引发骨癌。不过具体的染色体异常类型与骨癌发生的关联还在进一步深入研究中。
放射性物质暴露
长期大剂量辐射： 长期处于大剂量放射性物质环境中，会对骨组织细胞的DNA造成损伤。像从事放射相关工作且防护不当的人员，其骨癌发病风险会明显高于普通人。例如，在核辐射事故现场暴露的人群，后续骨癌的发生率会有不同程度的升高，这是因为辐射破坏了细胞的遗传物质，导致细胞不受控制地增殖，最终发展为骨癌。医疗辐射暴露： 接受过不当的医疗辐射治疗，如某些儿童时期因疾病接受过胸部等部位的放疗，在多年后可能会增加骨癌发生的风险。不过这种情况相对较为少见，但也是需要关注的一个因素，因为医疗辐射同样可能损伤骨组织细胞的基因结构。
慢性炎症刺激
骨的慢性感染： 长期存在骨的慢性感染，如骨髓炎反复发作，炎症长期刺激骨组织，会使骨组织细胞不断受到刺激而发生异常增殖。例如，一些慢性骨髓炎患者，经过数年甚至数十年的病程后，有少数可能会发展为骨癌。炎症刺激会导致局部的微环境发生改变，细胞因子等物质的分泌失衡，影响细胞的正常代谢和生长调控。良性骨病变恶变： 某些良性骨病变如果长期没有得到有效治疗，也有恶变发展为骨癌的可能。比如骨巨细胞瘤，虽然大多为良性，但少数情况下会发生恶变转变为骨癌。良性骨病变在长期的病理过程中，细胞的生长调控机制逐渐失常，最终演变成恶性的骨肿瘤。