骨癌确切病因目前尚未完全明确，但一些因素被认为与骨癌的发生相关。比如遗传因素，某些遗传性综合征会增加骨癌发病风险，像Li - Fraumeni综合征患者发生骨癌等恶性肿瘤的几率就会升高。
一、遗传因素相关
家族遗传倾向： 有研究发现，某些基因的突变或遗传缺陷可能传递给下一代，使个体更容易患上骨癌。例如，部分罕见的遗传性疾病相关基因异常，会改变细胞的生长调控机制，增加骨组织发生癌变的可能性。不过，遗传因素导致骨癌的比例相对较低，大多数骨癌并非单纯由遗传决定。
二、放射性物质暴露
长期辐射接触： 长期处于放射性物质环境中，如接受过不当的放射性治疗（超过安全剂量范围），或者工作环境中存在高浓度放射性物质（像一些工业领域中防护不当的情况），射线会损伤骨细胞的DNA，导致细胞异常增殖，进而引发骨癌。比如在过去医疗上不规范的放射性治疗应用中，就有因辐射导致骨组织出现癌变的案例报道。
三、化学物质接触
特定化学物质影响： 一些化学物质也可能与骨癌发生有关。例如长期接触某些工业化学试剂，像氯乙烯、砷化物等。这些化学物质进入人体后，会干扰细胞的正常代谢和基因表达，破坏骨组织细胞的稳定性，增加骨癌发生的风险。不过，在正常的生活和工作环境中，一般接触这些化学物质的剂量较低，引发骨癌的几率相对较小，但长期高剂量接触就需要高度警惕。
四、骨的良性病变恶变
良性病变恶变： 部分骨的良性病变若没有得到有效治疗，有可能逐渐恶变成为骨癌。比如骨巨细胞瘤，虽然它是相对常见的原发性骨肿瘤，但在少数情况下，骨巨细胞瘤会发生恶变转化为恶性程度更高的骨癌。另外，骨软骨瘤等良性骨肿瘤，在某些特定条件下，也存在恶变发展为骨癌的可能，但这种情况比较少见。