克罗恩病的病因目前尚未完全明确，可能是多种因素综合作用导致的。目前认为遗传因素在其中起到重要作用，据研究，约10% - 20%的克罗恩病患者有家族史，遗传易感性使得个体更容易患上该病。
遗传因素方面
基因关联： 已有研究发现多个基因与克罗恩病的发病相关，比如NOD2基因等。这些基因的突变会影响肠道的免疫和屏障功能，增加患病风险。家族聚集性： 如果家族中有亲属患有克罗恩病，那么其他家庭成员患病的几率比普通人群要高一些，不过具体的遗传模式比较复杂，不是简单的孟德尔遗传方式。
肠道微生物因素
菌群失衡： 正常肠道菌群对维持肠道健康至关重要。当肠道微生物群落的平衡被打破，比如某些有益菌数量减少，有害菌增多时，可能会引发肠道的免疫反应异常。有研究发现，克罗恩病患者肠道内的一些特定菌群组成与健康人不同。微生物代谢产物： 肠道微生物产生的一些代谢产物可能会影响肠道的炎症反应等过程。例如，某些微生物产生的物质可能会刺激肠道免疫系统，导致慢性炎症的发生，进而引发克罗恩病。
免疫因素
免疫系统异常激活： 人体的免疫系统在正常情况下会抵御外来病原体的入侵，但在克罗恩病患者中，免疫系统出现了异常激活的情况。肠道的免疫细胞会错误地攻击肠道自身组织，导致肠道持续发炎。比如，肠道中的T细胞等免疫细胞会过度活跃，释放出大量炎症因子，如肿瘤坏死因子 - α等，这些炎症因子会引起肠道黏膜的炎症、溃疡等病变，长期发展就可能形成克罗恩病的典型表现，如肠道的溃疡、狭窄等。