新生儿黄疸主要是由于新生儿体内胆红素代谢异常引起的。据统计，约60%的足月儿和80%的早产儿在出生后会出现生理性黄疸。
胆红素生成过多
红细胞数量多且寿命短： 新生儿时期红细胞数量比成人多，且红细胞寿命相对较短，约70~90天，而成人红细胞寿命约120天，所以新生儿红细胞破坏快，产生胆红素多。例如，正常成人每天每千克体重产生胆红素约0.5mg，新生儿每天每千克体重产生胆红素约8.8mg，明显高于成人。血红素加氧酶含量高： 新生儿体内血红素加氧酶含量较高，这种酶能促进血红素分解为胆红素，使得胆红素生成进一步增加。
肝脏胆红素代谢障碍
肝细胞摄取胆红素能力不足： 新生儿出生后，肝细胞内Y、Z蛋白含量低，Y、Z蛋白是肝细胞摄取胆红素的重要载体，所以新生儿摄取胆红素的能力相对较弱。一般出生后5~10天才逐渐达到成人水平。肝脏结合胆红素能力差： 新生儿肝脏内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）含量低且活性不足，该酶是将未结合胆红素转化为结合胆红素的关键酶，所以新生儿结合胆红素的能力较差，导致未结合胆红素在体内积聚。
肠肝循环增加
肠道菌群尚未完全建立： 新生儿出生时肠道内几乎无菌，出生后需逐渐建立肠道菌群。由于肠道菌群尚未完全建立，肠道内的β-葡萄糖醛酸苷酶活性较高，这种酶能将结合胆红素水解成未结合胆红素，使得未结合胆红素又被肠道重新吸收，导致肠肝循环增加，从而加重黄疸。例如，正常成人肠道内的β-葡萄糖醛酸苷酶活性相对较低，而新生儿肠道内该酶活性明显升高。胎便排出延迟： 胎便中含有较多的胆红素，如果胎便排出延迟，就会使得胆红素重新吸收进入血液，增加肠肝循环，加重黄疸。一般足月儿胎便在出生后2~3天排完，若超过3~4天仍未排完，就可能影响胆红素的代谢。