尿路上皮癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，遗传因素在其中起到一定作用，大约5%-10%的尿路上皮癌患者有家族遗传倾向。此外，长期接触某些致癌物质也容易引发尿路上皮癌，比如长期接触苯胺类化学物质的工人，患尿路上皮癌的风险会明显增加。还有一些慢性炎症刺激，像膀胱的慢性感染、结石长期刺激膀胱黏膜，也可能逐渐诱发尿路上皮癌。
一、遗传因素相关
家族遗传倾向： 有研究发现，某些基因突变会增加患尿路上皮癌的风险。如果家族中有亲属患过尿路上皮癌，那么其他家庭成员患该病的概率比正常人群要高一些。比如家族中一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）有人患尿路上皮癌，其亲属患癌风险可能比无家族史者高2 - 3倍左右。不过，遗传因素并不是唯一决定因素，即使有家族遗传倾向，也不一定就会发病，还受其他环境等因素影响。
二、致癌物质接触方面
化学物质接触： 像从事染料、橡胶、皮革等行业的人群，长期接触苯胺、联苯胺等致癌性很强的化学物质。这些化学物质会通过皮肤接触、呼吸道吸入等途径进入人体，慢慢损伤泌尿系统的上皮细胞，导致细胞发生恶变，进而引发尿路上皮癌。而且接触这些致癌物质的时间越长、剂量越大，患病的可能性就越高。吸烟的影响： 吸烟也是一个重要的致癌因素。吸烟者患尿路上皮癌的风险比不吸烟者高2 - 3倍。因为烟草中含有多种致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺等，这些物质经人体代谢后会通过尿液排出，长期刺激尿路上皮，使上皮细胞发生基因突变，增加癌变的几率。
三、慢性炎症刺激因素
膀胱慢性感染： 长期的膀胱慢性细菌感染，比如大肠杆菌反复感染膀胱，会持续刺激膀胱黏膜。炎症反复刺激会导致黏膜上皮细胞不断修复再生，在这个过程中容易出现基因不稳定，进而引发细胞癌变，逐渐发展为尿路上皮癌。而且这种慢性感染往往病程较长，有的可长达数年甚至十几年。膀胱结石刺激： 膀胱结石会长期摩擦膀胱黏膜，使黏膜上皮受到损伤。长期的损伤 - 修复过程会破坏正常细胞的生长调控机制，促使细胞发生异常增殖，最终引发尿路上皮癌。尤其是一些较大的、不规则的结石，对膀胱黏膜的刺激更为严重，患尿路上皮癌的风险相对更高。