直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约80%的直肠癌与环境因素及遗传因素有关。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 像家族性腺瘤性息肉病（FAP），这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内会出现大量腺瘤性息肉，如果不及时治疗，一般在40岁左右很可能发展为直肠癌，有这类家族史的人群患直肠癌风险比普通人高很多。基因突变遗传： 某些基因突变也会增加患直肠癌的风险，比如错配修复基因（MMR）突变相关的林奇综合征，这类人群患结直肠癌包括直肠癌的概率明显高于正常人群，而且发病年龄往往相对较早。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、高蛋白饮食是一个重要诱因。例如，经常食用油炸食品、红肉（如牛肉、猪肉）过多的人群，患直肠癌的风险相对较高。因为高脂肪、高蛋白饮食会使肠道内的胆汁酸和中性固醇浓度增加，这些物质可能会诱发肠道黏膜的癌变。另外，膳食纤维摄入不足也与之相关，膳食纤维能促进肠道蠕动，帮助排出肠道内的有害物质，长期膳食纤维摄入少会影响肠道正常功能，增加直肠癌发生几率。缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动功能会减弱，肠道内废物停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触时间增加，从而增加了患直肠癌的可能性。一般建议每周至少进行150分钟以上的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，缺乏运动的人患直肠癌风险会升高。
肠道疾病因素
慢性肠道炎症： 像溃疡性结肠炎，这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，如果病情迁延不愈，病程超过10年的话，患直肠癌的风险会明显增加。炎症长期刺激肠道黏膜，会导致肠道黏膜反复修复，在这个过程中容易发生基因突变，进而引发癌变。肠息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不及时处理，随着息肉增大、数量增多，发展为直肠癌的几率较高。一般直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变风险明显增加，所以发现肠息肉后应尽早处理。