直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，大约85%的直肠癌与遗传因素、环境因素和生活方式等有关。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因（如MLH1、MSH2等）突变引起。携带这些突变基因的人群，患直肠癌的风险比普通人高很多，一般在家族中若有亲属患相关遗传性直肠癌，家族其他成员需要进行基因检测等筛查。家族聚集性： 如果一个家族中有多人患直肠癌，那么家族其他成员患直肠癌的几率也会高于普通人群。有数据显示，有直肠癌家族史的人，其患病风险比无家族史者高2 - 3倍。
环境与生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是重要诱因。高脂肪饮食会使肠道内胆汁酸分泌增加，胆汁酸代谢产物可能有致癌作用；而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触时间增加。例如，长期喜欢吃油炸食品、红肉（如牛肉、猪肉）较多，蔬菜、水果摄入较少的人群，患直肠癌的风险相对较高。缺乏运动： 运动量过少的人，肠道蠕动功能会减弱，身体新陈代谢也会受到影响。研究表明，长期久坐不动的人，患直肠癌的风险比经常运动的人要高。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长的溃疡性结肠炎患者，患直肠癌的风险会明显增加。炎症长期刺激肠道黏膜，导致黏膜反复修复，容易发生癌变。一般病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患直肠癌的风险比正常人高10 - 20倍。肠道息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，很可能会发展为直肠癌。腺瘤性息肉分为管状腺瘤、绒毛状腺瘤等类型，其中绒毛状腺瘤的癌变风险相对更高。一般建议在肠镜检查发现腺瘤性息肉时，尽早进行切除治疗，以预防直肠癌的发生。