肾癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，大约有30%的肾癌与遗传因素相关，比如遗传性肾细胞癌综合征等。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 某些遗传性疾病会增加肾癌发病风险，像VHL病（ von Hippel - Lindau病）患者，由于基因缺陷，患肾癌的概率明显高于常人。这类患者往往有家族成员先后患肾癌的情况，基因检测可以发现相关的致病基因异常。特定基因突变： 一些特定的基因突变与肾癌发生密切相关，例如FH基因、MET基因等发生突变时，细胞的生长调控出现紊乱，容易引发肾癌。
生活方式因素
吸烟： 大量研究表明，吸烟是肾癌的重要危险因素。吸烟者患肾癌的风险比不吸烟者高2 - 3倍。烟草中含有多种致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺等，这些物质会损伤肾脏细胞的DNA，导致细胞癌变。每天吸烟量越多、吸烟年限越长，患肾癌的风险越高。肥胖： 肥胖也是肾癌的危险因素之一。体重指数（BMI）超过30的肥胖人群，患肾癌的几率明显高于正常体重人群。肥胖会引起体内激素水平变化、胰岛素抵抗等，进而影响肾脏细胞的代谢和生长，增加肾癌发生的可能性。
职业暴露因素
接触工业化学品： 长期接触某些工业化学品的人群患肾癌风险增加。比如长期接触石棉、镉等物质的工人。石棉纤维被人体吸入后，可能会损伤肾脏组织；镉进入人体后会在肾脏蓄积，干扰肾脏的正常功能，导致肾脏细胞发生癌变。长期接触放射性物质： 长期处于放射性环境中的工作者，如放射科医生、核电站工作人员等，由于长期受到辐射，肾脏细胞容易发生基因突变，从而增加肾癌的发病风险。辐射会破坏细胞的遗传物质，使细胞失去正常的调控机制，逐渐发展为癌细胞。