肾癌的发病原因目前尚未完全明确，但有一些相关因素被认为与肾癌的发生有关。目前研究发现，大约有2%-4%的肾癌与遗传因素相关，比如VHL基因（ Von Hippel-Lindau基因）突变等遗传性疾病可能会增加患肾癌的风险。
遗传因素相关
遗传性肾癌综合征： 有些家族会存在遗传性肾癌综合征，像遗传性乳头状肾癌综合征，其发病与特定的基因变异有关，这种遗传倾向使得家族中多人可能患上肾癌。另外，遗传性平滑肌瘤病肾癌综合征也和基因的异常改变相关，携带相关突变基因的人群患肾癌风险明显高于常人。
生活方式因素
吸烟： 大量研究表明，吸烟是肾癌的危险因素之一。吸烟人群患肾癌的风险比不吸烟者要高。据统计，长期吸烟者患肾癌的几率比不吸烟者高出2 - 3倍左右。烟草中的多种致癌物质会损伤肾脏细胞的DNA，导致细胞异常增殖，从而增加肾癌发生的可能性。肥胖： 肥胖也是肾癌的相关危险因素。身体脂肪过多会引起内分泌紊乱等一系列变化，比如脂肪细胞会分泌一些细胞因子等物质，影响机体的代谢和免疫功能，进而促进肾癌的发生。研究发现，体重指数（BMI）过高的人群，患肾癌的风险明显升高。一般BMI≥28的肥胖人群患肾癌风险比正常BMI人群高。
职业暴露因素
长期接触某些化学物质： 长期接触某些重金属、石油产品、有机溶剂等化学物质的人群，患肾癌风险增加。例如长期接触镉的工人，镉会在体内蓄积，对肾脏细胞产生毒性作用，破坏肾脏细胞的正常功能，引发细胞的癌变等改变，从而增加患肾癌的概率。还有长期接触石棉等物质的职业人群，也可能因为这些物质的致癌作用而更容易患上肾癌。