甲状腺功能减退主要是因为甲状腺激素合成及分泌减少，或其生理效应不足所致，多种因素都可能引发。据统计，自身免疫损伤是最常见的病因，约占90%以上。
自身免疫因素：
自身免疫性甲状腺炎： 像慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎），是常见的自身免疫性甲状腺疾病。机体免疫系统错误地攻击甲状腺组织，导致甲状腺细胞受损，影响甲状腺激素的正常合成与分泌。例如，在一些遗传易感性较高的人群中，受到环境因素（如病毒感染等）刺激后，更容易引发自身免疫反应攻击甲状腺。其他自身免疫病关联： 一些自身免疫性疾病，如1型糖尿病、系统性红斑狼疮等，患者发生甲状腺功能减退的风险也会增加，它们往往通过交叉免疫反应等机制影响甲状腺功能。
甲状腺破坏因素：
放射性碘治疗： 甲亢患者接受放射性碘治疗后，随着时间推移，有可能出现甲状腺功能减退。因为放射性碘会破坏甲状腺组织细胞，使甲状腺合成激素的能力下降。一般在治疗后的数月至数年，部分患者会逐渐出现甲状腺功能减退的表现。手术切除甲状腺： 因甲状腺癌等疾病进行甲状腺全部或大部分切除术后，甲状腺组织减少，甲状腺激素分泌不足，从而引发甲状腺功能减退。手术切除的甲状腺组织越多，发生甲减的概率越高，术后需要长期监测甲状腺功能并补充甲状腺激素。
碘摄入异常因素：
碘缺乏： 饮食中碘摄入不足时，甲状腺激素合成原料缺乏，会导致甲状腺功能减退。在一些碘缺乏地区，人群患地方性甲状腺肿伴甲减的比例相对较高。比如，某些山区、远离海洋且饮食中海产品摄入少的地区，居民容易出现碘缺乏情况，进而影响甲状腺激素合成。碘过量： 短时间内摄入大量碘，也可能引起甲状腺功能减退。例如，长期大量服用含碘药物，像胺碘酮等，可能干扰甲状腺正常的碘代谢，导致甲状腺激素合成及释放异常，引发甲减。不过这种情况相对碘缺乏来说较少见，但也需要引起重视。